Die Fixkombination aus Sacubitril und Valsartan (Handelsname Entresto) ist seit November 2015 für Erwachsene mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz zugelassen, bei denen die Pumpfunktion eingeschränkt ist. In seiner frühen Nutzenbewertung hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) aus den Daten einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril abgeleitet: Die positiven Effekte im Hinblick auf Sterblichkeit, Klinikaufenthalte und Lebensqualität überwogen den negativen Effekt bei den nicht schweren Nebenwirkungen deutlich.
Im anschließenden Stellungnahmeverfahren reichte der Hersteller Sensitivitätsanalysen und Daten nach, und es wurde auf eine mögliche Effektmodifikation durch das Subgruppenmerkmal Diabetes mellitus hingewiesen. In einem Addendum ist das IQWiG dem nachgegangen und zu dem Schluss gekommen, dass es für Diabetes-Patientinnen und -Patienten einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen gibt. Für Betroffene ohne Diabetes-Diagnose bleibt es dagegen bei einem Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen der Wirkstoffkombination.
Sensitivitätsanalysen ändern Einschätzung des Zusatznutzens nicht
In der Studie PARADIGM-HF, auf der das Dossier beruht, gab es eine sogenannte Run-in-Phase, die sicherstellen sollte, dass die Teilnehmer die Zieldosis der Studienmedikation vertragen. Etwa 20 Prozent der Teilnehmer schieden in dieser Phase aus der Studie aus. Das kann, wie das IQWiG in seiner Dossierbewertung anmerkte, zu einer Unterschätzung der Rate der unerwünschten Ereignisse führen – und zwar bei der Wirkstoffkombination stärker als im Vergleichsarm der Studie.
Um dem zu begegnen, hat der Hersteller nun Sensitivitätsanalysen vorgelegt. Diese berücksichtigen aber weder die interessierenden Endpunkte, noch sind sie methodisch geeignet, das Manko zu beheben. Sie ändern daher die Einschätzungen aus der Dossierbewertung nicht.
Lebensqualität: Hinweis auf Zusatznutzen bekräftigt
Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und dem Gesundheitszustand hat der Hersteller Analysen nachgereicht, die gegenüber der Dossierbewertung die Aussagesicherheit erhöhen. Bei der Lebensqualität gibt es jetzt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen sowohl für die klinisch relevante Verbesserung als auch für die klinisch relevante Verschlechterung. Beim Gesundheitszustand zeigt sich weiterhin kein Vorteil von Sacubitril/Valsartan. Somit gibt es für diesen Endpunkt nach wie vor keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
Diabetes-Diagnose als relevantes Subgruppenmerkmal
Beim Endpunkt Mortalität liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation vor: Während es bei Patienten ohne Diabetes mellitus einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril gibt, findet sich bei Betroffenen mit Diabetes kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
In der Gesamtschau stehen sich also nach wie vor positive Effekte und ein negativer Effekt gegenüber. Aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Diabetes verbleibt für Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen, während es für Betroffene ohne Diabetes nach wie vor einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gibt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) verantwortet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und IQWiG-Dossierbewertung reichte der Hersteller im Stellungnahmeverfahren ergänzende Informationen nach. Der G-BA beauftragte daraufhin das IQWiG mit deren Bewertung, die das Institut nun in Form eines Addendums vorlegt. Der G-BA fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Im anschließenden Stellungnahmeverfahren reichte der Hersteller Sensitivitätsanalysen und Daten nach, und es wurde auf eine mögliche Effektmodifikation durch das Subgruppenmerkmal Diabetes mellitus hingewiesen. In einem Addendum ist das IQWiG dem nachgegangen und zu dem Schluss gekommen, dass es für Diabetes-Patientinnen und -Patienten einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen gibt. Für Betroffene ohne Diabetes-Diagnose bleibt es dagegen bei einem Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen der Wirkstoffkombination.
Sensitivitätsanalysen ändern Einschätzung des Zusatznutzens nicht
In der Studie PARADIGM-HF, auf der das Dossier beruht, gab es eine sogenannte Run-in-Phase, die sicherstellen sollte, dass die Teilnehmer die Zieldosis der Studienmedikation vertragen. Etwa 20 Prozent der Teilnehmer schieden in dieser Phase aus der Studie aus. Das kann, wie das IQWiG in seiner Dossierbewertung anmerkte, zu einer Unterschätzung der Rate der unerwünschten Ereignisse führen – und zwar bei der Wirkstoffkombination stärker als im Vergleichsarm der Studie.
Um dem zu begegnen, hat der Hersteller nun Sensitivitätsanalysen vorgelegt. Diese berücksichtigen aber weder die interessierenden Endpunkte, noch sind sie methodisch geeignet, das Manko zu beheben. Sie ändern daher die Einschätzungen aus der Dossierbewertung nicht.
Lebensqualität: Hinweis auf Zusatznutzen bekräftigt
Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und dem Gesundheitszustand hat der Hersteller Analysen nachgereicht, die gegenüber der Dossierbewertung die Aussagesicherheit erhöhen. Bei der Lebensqualität gibt es jetzt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen sowohl für die klinisch relevante Verbesserung als auch für die klinisch relevante Verschlechterung. Beim Gesundheitszustand zeigt sich weiterhin kein Vorteil von Sacubitril/Valsartan. Somit gibt es für diesen Endpunkt nach wie vor keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
Diabetes-Diagnose als relevantes Subgruppenmerkmal
Beim Endpunkt Mortalität liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation vor: Während es bei Patienten ohne Diabetes mellitus einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril gibt, findet sich bei Betroffenen mit Diabetes kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
In der Gesamtschau stehen sich also nach wie vor positive Effekte und ein negativer Effekt gegenüber. Aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Diabetes verbleibt für Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen, während es für Betroffene ohne Diabetes nach wie vor einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gibt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) verantwortet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und IQWiG-Dossierbewertung reichte der Hersteller im Stellungnahmeverfahren ergänzende Informationen nach. Der G-BA beauftragte daraufhin das IQWiG mit deren Bewertung, die das Institut nun in Form eines Addendums vorlegt. Der G-BA fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
