Zum dritten Mal innerhalb eines Jahres hat sich das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit dem Wirkstoff Aflibercept befasst. In einer frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) hat es diesmal überprüft, ob Aflibercept (Markenname Eylea) bei einer Visusbeeinträchtigung wegen eines Makulaödems nach einem retinalen Zentralvenenverschluss gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet. Aus dem Dossier lässt sich ein Zusatznutzen nicht ableiten, da sowohl Aflibercept als auch die Vergleichstherapie in den Studien, die der Hersteller anführt, nicht zulassungsgemäß angewandt wurden.
Indirekter Vergleich zwischen Aflibercept und Ranibizumab
Ein Makulaödem ist eine Ansammlung von Flüssigkeit im Bereich des Gelben Flecks (Makula) im Auge, die zu Unschärfe im Gesichtsfeld führt. Ist es durch einen Verschluss der retinalen Zentralvene bedingt, so kann man versuchen, die Sehschärfe durch Injektionen von Wachstumsfaktor-Inhibitoren wie Aflibercept zu verbessern.
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) entweder ein intravitreales Implantat mit Dexamethason oder den Wirkstoff Ranibizumab festgelegt, der ebenfalls ein Wachstumsfaktor-Inhibitor ist. Der pharmazeutische Unternehmer führt in seinem Dossier drei randomisierte kontrollierte Studien an, auf deren Basis er einen indirekten Vergleich zwischen Aflibercept und Ranibizumab anstellt: In zwei Studien wurde Aflibercept mit Scheininjektionen verglichen und in der dritten Studie Scheininjektionen mit Ranibizumab.
Patienten nicht zulassungskonform behandelt
Allerdings wurden beide Wirkstoffe in den Studien anders verabreicht, als es ihre Zulassung vorsieht. Die Fachinformationen zu Aflibercept und zu Ranibizumab sind eindeutig: Die Behandlung ist nach der ersten Injektion monatlich fortzuführen, bis der funktionelle und morphologische Befund bzw. die Sehschärfe unter Behandlung über drei aufeinanderfolgende monatliche Kontrollen stabil bleibt. Danach kann die Behandlung bei Bedarf in größeren Zeitabständen fortgesetzt werden. Hat sich der Befund im Verlauf der ersten drei Injektionen dagegen nicht verbessert, wird die Fortführung der Behandlung nicht empfohlen.
Ausmaß der Abweichung von der Zulassung nicht abzuschätzen
In allen drei Studien wurde anders verfahren: Unabhängig von der Entwicklung des individuellen Befunds wurden innerhalb von 20 Wochen sechs geplante Injektionen verabreicht. Die eingereichten Daten geben auch keine Auskunft über den Anteil der Patienten, die trotz eines stabil bleibenden Befunds Injektionen erhielten oder bei denen die Therapie nicht anschlug – bei denen sich also der Befund nach den ersten drei Injektionen nicht verbesserte. Daher bleibt unklar, wie viele Patienten Injektionen erhielten, die entweder wegen eines stabil verbesserten Befunds oder aber wegen Therapieversagens unnötig waren und demnach der Zulassung zuwider liefen.
Auf dieser Datenbasis lässt sich nicht abschätzen, wie stark die Behandlung in den Studien von den Anforderungen der Zulassung abwich. Daher ist der im Dossier angestellte indirekte Vergleich nicht geeignet, einen Zusatznutzen zu belegen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Hersteller-Dossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch Informationen zur Bewertung von Aflibercept bei Makulaödem zu finden.
Indirekter Vergleich zwischen Aflibercept und Ranibizumab
Ein Makulaödem ist eine Ansammlung von Flüssigkeit im Bereich des Gelben Flecks (Makula) im Auge, die zu Unschärfe im Gesichtsfeld führt. Ist es durch einen Verschluss der retinalen Zentralvene bedingt, so kann man versuchen, die Sehschärfe durch Injektionen von Wachstumsfaktor-Inhibitoren wie Aflibercept zu verbessern.
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) entweder ein intravitreales Implantat mit Dexamethason oder den Wirkstoff Ranibizumab festgelegt, der ebenfalls ein Wachstumsfaktor-Inhibitor ist. Der pharmazeutische Unternehmer führt in seinem Dossier drei randomisierte kontrollierte Studien an, auf deren Basis er einen indirekten Vergleich zwischen Aflibercept und Ranibizumab anstellt: In zwei Studien wurde Aflibercept mit Scheininjektionen verglichen und in der dritten Studie Scheininjektionen mit Ranibizumab.
Patienten nicht zulassungskonform behandelt
Allerdings wurden beide Wirkstoffe in den Studien anders verabreicht, als es ihre Zulassung vorsieht. Die Fachinformationen zu Aflibercept und zu Ranibizumab sind eindeutig: Die Behandlung ist nach der ersten Injektion monatlich fortzuführen, bis der funktionelle und morphologische Befund bzw. die Sehschärfe unter Behandlung über drei aufeinanderfolgende monatliche Kontrollen stabil bleibt. Danach kann die Behandlung bei Bedarf in größeren Zeitabständen fortgesetzt werden. Hat sich der Befund im Verlauf der ersten drei Injektionen dagegen nicht verbessert, wird die Fortführung der Behandlung nicht empfohlen.
Ausmaß der Abweichung von der Zulassung nicht abzuschätzen
In allen drei Studien wurde anders verfahren: Unabhängig von der Entwicklung des individuellen Befunds wurden innerhalb von 20 Wochen sechs geplante Injektionen verabreicht. Die eingereichten Daten geben auch keine Auskunft über den Anteil der Patienten, die trotz eines stabil bleibenden Befunds Injektionen erhielten oder bei denen die Therapie nicht anschlug – bei denen sich also der Befund nach den ersten drei Injektionen nicht verbesserte. Daher bleibt unklar, wie viele Patienten Injektionen erhielten, die entweder wegen eines stabil verbesserten Befunds oder aber wegen Therapieversagens unnötig waren und demnach der Zulassung zuwider liefen.
Auf dieser Datenbasis lässt sich nicht abschätzen, wie stark die Behandlung in den Studien von den Anforderungen der Zulassung abwich. Daher ist der im Dossier angestellte indirekte Vergleich nicht geeignet, einen Zusatznutzen zu belegen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Hersteller-Dossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch Informationen zur Bewertung von Aflibercept bei Makulaödem zu finden.
