T-Zellen spielen für das Immunsystem eine ganz wesentliche Rolle. Unterschiedliche T-Zellen nehmen dabei verschiedene Aufgaben in der Immunabwehr wahr. Versagt dieses Abwehrsystem, kann es zu Krankheiten wie Allergien und Autoimmunerkrankungen kommen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat nun ein Forschungsvorhaben von Laboratorien aus Würzburg, Berlin und Mainz bewilligt, das untersucht, wie die genetische Kontrolle die Entwicklung und Funktion verschiedener T-Zellen bestimmt. "Wir wollen feststellen, wie die einzelnen T-Zellen funktionieren und wie man ihre Genregulation direkt beeinflussen kann, damit letztendlich neue Therapieverfahren entwickelt werden können", erläutert Prof. Dr. Edgar Schmitt vom Institut für Immunologie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Die DFG richtet den neuen Sonderforschungsbereich Transregio 52 "Transkriptionelle Programmierung individueller T-Zell-Populationen" zum 1. Juli 2008 ein und stellt dafür zunächst für 4 Jahre etwa 12 Millionen Euro zur Verfügung.
T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark gebildet werden und im Thymus ausreifen. Sie können Fremdstoffe erkennen und auf vielfältige Weise dagegen Abwehrmaßnahmen ergreifen, während gleichzeitig eine spezialisierte T-Zell-Population autoaggressive Immunreaktionen gegen eigene Körperzellen aktiv verhindert. Diese sogenannten natürlich vorkommenden regulatorischen T-Zellen werden in der Arbeitsgruppe um Edgar Schmitt intensiv erforscht. "Wir werden im Rahmen des Transregio-SFB untersuchen, wie die Entwicklung zu einer spezialisierten T-Zelle verläuft und wie diese ihre Funktion ausübt.
In Mainz schauen wir uns die regulatorischen T-Zellen genauer an, zusammen mit den anderen Standorten werden aber alle Subpopulationen von T-Zellen erforscht", so Schmitt. Das Augenmerk liegt darauf, wie genau die genetischen Informationen reguliert werden, damit diese Zellen gezielt ihre Funktion ausüben. Wäre dies bekannt, könnten zum Beispiel autoaggressive T-Zellen abgeschaltet werden; andere, regulatorische Zellen könnten so beeinflusst werden, dass eine Autoimmunerkrankung verhindert wird. "Anhand erster Daten können wir bereits Therapieansätze zur gezielten Beeinflussung asthmatischer Erkrankungen aufzeigen", erklärt Schmitt.
Untersuchungen seiner Arbeitsgruppe ergaben, dass zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) eine zentrale Funktion für die suppressiven Eigenschaften von natürlich vorkommenden regulatorischen T-Zellen hat. Diese Zellen besitzen hohe Konzentrationen an cAMP und übertragen es durch Kanäle - sogenannte "Gap Junctions" - auf Ziel-Zellen. "Diese Ziel-Zellen werden dadurch stark inhibiert und können somit nicht mehr als zentrale Antreiber einer autoaggressiven oder allergischen Immunreaktion wie Asthma fungieren." Als Gegenspieler dieser Suppression haben Schmitt und seine Mitarbeiter sogenannte Phosphodiesterasen (PDE) ausgemacht. Diese Enzyme bauen cAMP ab und arbeiten so der Inhibition durch die regulatorischen T-Zellen entgegen. "Aus diesem Grund können wir durch die gezielte Hemmung dieser PDEs in Maus-Modellen eine wesentliche Abschwächung des Asthmas erreichen."
Die Intensivierung und Konzentrierung der wissenschaftlichen Forschung in Deutschland auf die transkriptionelle Kontrolle der Genexpression von T-Lymphozyten wird, so hoffen die beteiligten Wissenschaftler, dazu beitragen, zentrale Schaltstellen einer Immunantwort aufzudecken.
Die wichtigsten Faktoren bei der Transkriptionskontrolle in T-Zellen sollen identifiziert, ihre Funktion in Mausmodellen in vivo entschlüsselt und die Wege für eine gerichtete Modulation der Transkription erforscht werden. Die Einrichtungen aus Würzburg, Mainz und Berlin werden sich dazu mit unterschiedlichen Expertisen immunologischen, zell- und molekularbiologischen Aspekten der T-Zell-Biologie widmen. Aus Mainz sind daran verschiedene Einrichtungen und Forscher beteiligt: Dr. Sabine Ohlemacher und HD Dr. Helmut Jonuleit (Dermatologie), PD Dr. Kerstin Steinbrink (Dermatologie), Prof. Dr. Dr. Susetta Finotto (I. Medizinische Klinik), Prof. Dr. Ari Waisman (I. Medizinische Klinik), HD Dr. Kurt Reifenberg (Zentrale Versuchstiereinrichtung, CLAF), Dr. Jürgen Siebler und Prof. Dr. Markus Neurath (I. Medizinische Klinik) sowie Dr. Tobias Bopp und Prof. Dr. Edgar Schmitt (Institut für Immunologie).
Sprecher des SFB/Transregio 52 ist Prof. Dr. Edgar Serfling (Universität Würzburg, Pathologisches Institut), die stellvertretenden Sprecher sind Prof. Dr. Richard Kroczek (Berlin, Robert Koch Institut) und Prof. Dr. Edgar Schmitt für die Uni Mainz.
T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark gebildet werden und im Thymus ausreifen. Sie können Fremdstoffe erkennen und auf vielfältige Weise dagegen Abwehrmaßnahmen ergreifen, während gleichzeitig eine spezialisierte T-Zell-Population autoaggressive Immunreaktionen gegen eigene Körperzellen aktiv verhindert. Diese sogenannten natürlich vorkommenden regulatorischen T-Zellen werden in der Arbeitsgruppe um Edgar Schmitt intensiv erforscht. "Wir werden im Rahmen des Transregio-SFB untersuchen, wie die Entwicklung zu einer spezialisierten T-Zelle verläuft und wie diese ihre Funktion ausübt.
In Mainz schauen wir uns die regulatorischen T-Zellen genauer an, zusammen mit den anderen Standorten werden aber alle Subpopulationen von T-Zellen erforscht", so Schmitt. Das Augenmerk liegt darauf, wie genau die genetischen Informationen reguliert werden, damit diese Zellen gezielt ihre Funktion ausüben. Wäre dies bekannt, könnten zum Beispiel autoaggressive T-Zellen abgeschaltet werden; andere, regulatorische Zellen könnten so beeinflusst werden, dass eine Autoimmunerkrankung verhindert wird. "Anhand erster Daten können wir bereits Therapieansätze zur gezielten Beeinflussung asthmatischer Erkrankungen aufzeigen", erklärt Schmitt.
Untersuchungen seiner Arbeitsgruppe ergaben, dass zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) eine zentrale Funktion für die suppressiven Eigenschaften von natürlich vorkommenden regulatorischen T-Zellen hat. Diese Zellen besitzen hohe Konzentrationen an cAMP und übertragen es durch Kanäle - sogenannte "Gap Junctions" - auf Ziel-Zellen. "Diese Ziel-Zellen werden dadurch stark inhibiert und können somit nicht mehr als zentrale Antreiber einer autoaggressiven oder allergischen Immunreaktion wie Asthma fungieren." Als Gegenspieler dieser Suppression haben Schmitt und seine Mitarbeiter sogenannte Phosphodiesterasen (PDE) ausgemacht. Diese Enzyme bauen cAMP ab und arbeiten so der Inhibition durch die regulatorischen T-Zellen entgegen. "Aus diesem Grund können wir durch die gezielte Hemmung dieser PDEs in Maus-Modellen eine wesentliche Abschwächung des Asthmas erreichen."
Die Intensivierung und Konzentrierung der wissenschaftlichen Forschung in Deutschland auf die transkriptionelle Kontrolle der Genexpression von T-Lymphozyten wird, so hoffen die beteiligten Wissenschaftler, dazu beitragen, zentrale Schaltstellen einer Immunantwort aufzudecken.
Die wichtigsten Faktoren bei der Transkriptionskontrolle in T-Zellen sollen identifiziert, ihre Funktion in Mausmodellen in vivo entschlüsselt und die Wege für eine gerichtete Modulation der Transkription erforscht werden. Die Einrichtungen aus Würzburg, Mainz und Berlin werden sich dazu mit unterschiedlichen Expertisen immunologischen, zell- und molekularbiologischen Aspekten der T-Zell-Biologie widmen. Aus Mainz sind daran verschiedene Einrichtungen und Forscher beteiligt: Dr. Sabine Ohlemacher und HD Dr. Helmut Jonuleit (Dermatologie), PD Dr. Kerstin Steinbrink (Dermatologie), Prof. Dr. Dr. Susetta Finotto (I. Medizinische Klinik), Prof. Dr. Ari Waisman (I. Medizinische Klinik), HD Dr. Kurt Reifenberg (Zentrale Versuchstiereinrichtung, CLAF), Dr. Jürgen Siebler und Prof. Dr. Markus Neurath (I. Medizinische Klinik) sowie Dr. Tobias Bopp und Prof. Dr. Edgar Schmitt (Institut für Immunologie).
Sprecher des SFB/Transregio 52 ist Prof. Dr. Edgar Serfling (Universität Würzburg, Pathologisches Institut), die stellvertretenden Sprecher sind Prof. Dr. Richard Kroczek (Berlin, Robert Koch Institut) und Prof. Dr. Edgar Schmitt für die Uni Mainz.
