Epigenomics AG (Frankfurt Prime Standard: ECX), ein Molekulardiagnostik-Unternehmen mit Schwerpunkt auf der Entwicklung und Vermarktung von Produkten für Krebs basierend auf DNA-Methylierung, berichtete heute über die erfolgreiche Validierung eines technisch verbesserten Testverfahrens und einer verbesserten Auswertungsmethode für den Nachweis seines Darmkrebs-Biomarkers Septin 9 in zwei unabhängigen klinischen Fall-Kontroll-Studien. In den Studien wurde statistisch bestätigt, dass mit dem Testverfahren, das für die Anwendung in molekulardiagnostischen Laboratorien optimiert wurde, Darmkrebs in Blutproben in gleichem Ausmaß nachgewiesen werden kann wie in dem zuvor in Epigenomics Forschung verwendeten Untersuchungsverfahren.
In der ersten der beiden Fall-Kontroll-Studien mit 269 Probanden wurden Blutproben von 97 Patienten mit Darmkrebs und 172 Probanden ohne Darmkrebsbefund untersucht. Die Befunde wurden durch Darmspiegelungen bestätigt. Durch das neue Testverfahren konnte bei 72 der 97 Krebspatienten Darmkrebs nachgewiesen werden (74% Sensitivität) und nur bei 14 von 172 Probanden wurde fälschlicherweise ein möglicher Krebs angezeigt (Falsch-Positiv-Rate von 8% oder 92% Spezifität). Eine zweite Fall-Kontroll-Studie mit Blutplasma-Proben einer unabhängigen Gruppe von 249 Probanden bestätigte die in der ersten Studie beobachtete Leistungsfähigkeit des Testverfahrens. In dieser Studie wies der verbesserte Test Darmkrebs bei 63 von 91 Darmkrebspatienten aller Stadien korrekt nach (69% Sensitivität) und fälschlicherweise nur bei 17 der insgesamt 158 Probanden ohne Krebsbefund (89% Spezifität). Das neue, in beiden Studien verwendete Testverfahren zeigte statistisch die gleiche Leistung wie das Forschungs-Testverfahren, das in einer 2006 durchgeführten Studie mit über 300 Probanden verwendet wurde und dabei eine Sensitivität von 72% bei einer Spezifität von 90% aufwies.
Die detaillierten Ergebnisse beider Studien werden von Dr. Cathy Lofton-Day, VP Molecular Biology bei Epigenomics Inc., auf dem bevorstehenden Biomarker World Congress 2008 vom 19. bis 21. Mai 2008 in Philadelphia, USA, und auf der bevorstehenden AACR-Konferenz "Cancer Epigenetics" vom 28. bis 31. Mai 2008 in Boston, USA vorgestellt.
Das verbesserte Testverfahren stellt einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung und Vermarktung von Tests auf der Basis des DNA-Methylierungs-Biomarkers Septin 9 dar, da es als Referenzverfahren bei der Entwicklung von diagnostischen Produkten für Darmkrebs auf Basis von Septin 9 dienen kann. Zu den technischen Verbesserungen des in beiden Studien verwendeten Testverfahrens gehörten unter anderem ein vereinfachtes und deutlich beschleunigtes Aufbereitungsverfahren für die Patientenproben. Die Anzahl der Proben, die von einem Laboranten gleichzeitig verarbeitet werden kann, konnte entsprechend verdoppelt werden. Vor allem konnten die Gesamtkostendes Tests um 65% reduziert werden und die Aufreinigung der DNA aus den Patientenproben und die Durchführung des eigentlichen Tests sind nun mit weit verbreiteten Lösungen für die Laborautomatisierung kompatibel. Epigenomics entwickelte zudem ein verbessertes und robustes Auswertungsverfahren für die Interpretation des gemessenen Methylierungszustands des Septin 9-Gens als Biomarker für Darmkrebs. Diese Verbesserungen qualifizieren Epigenomics Testverfahren für eine mögliche Anwendung in der bevölkerungsweiten Krebsvorsorge.
"Wir haben unser Septin 9-Testverfahren deutlich verbessert. Es ist nun wesentlich kostengünstiger und darüber hinaus kompatibel mit den in Routinelabors gängigen Automatisierungslösungen. Wir haben wiederholt gezeigt, dass Septin 9 ein ausgezeichneter Biomarker mit hohen Sensitivitäts- und Spezifitätswerten für den Nachweis von Darmkrebs in Blutplasma ist und dass unsere Ergebnisse in mehreren unabhängigen Studien ein hohes Maß an Konstanz aufweisen. Dies zeigt deutlich, die Stabilität unserer DNA-Methylierungs-Technologie und unsers Biomarkers Septin 9, der seine Leistungsfähigkeit in nunmehr über 3.500 Patientenproben unter Beweis gestellt hat," kommentierte Geert Nygaard, Vorstandsvorsitzender der Epigenomics AG.
Im nächsten Schritt des Programms zur Entwicklung eines blutbasierten Früherkennungstests für Darmkrebs beabsichtigt das Unternehmen, zu zeigen, dass die Leistungsfähigkeit des Septin 9-Biomarkers den Anforderungen der jüngsten US-Richtlinien für die Darmkrebsvorsorge genügt und sich wirtschaftlich vorteilhaft in einem anerkannten gesundheitsökonomischen Modell darstellt. Hierzu plant das Epigenomics die PRESEPT-Studie, eine internationale, multizentrische Studie zur Bestimmung der klinischen Leistungsfähigkeit und des gesundheitsökonomischen Vorteils von Septin 9 in einer nach den US-Richtlinien für die Darmkrebsvorsorge definierten Zielgruppe. Diese Studie soll im zweiten Quartal 2008 beginnen. Teilnehmen werden bis zu 7.500 Probanden mit durchschnittlichem und erhöhtem Erkrankungsrisiko, die nach den gemeinschaftlichen Richtlinien mehrerer US-Krebsgesellschaften zur Vorsorgezielgruppe gehören und sich einer Darmspiegelung zur Darmkrebsfrüherkennung unterziehen.
Über Darmkrebs-Früherkennung und Epigenomics Biomarker
Darmkrebs ist die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90% bei einer Diagnose in einem frühen Stadium, käme der Früherkennung von Darmkrebs durch Bluttests eine hohe Bedeutung zu. Diese Art von Test richtet sich an fast 300 Millionen Menschen in Europa, den USA und Japan, d.h. an einen Markt, dessen Gesamtwert Epigenomics Auffassung nach mehr als USD 3 Milliarden beträgt. Als Referenzverfahren für die Darmkrebsfrüherkennung wird derzeit die Darmspiegelung (Koloskopie) eingesetzt - ein invasiver Test, bei dem der Arzt die Innenwände des Darms visuell inspiziert. Dieses Verfahren zeigt hervorragende Ergebnisse hinsichtlich Spezifität und Sensitivität und erkennt neben dem Krebs auch dessen Vorstufen, sogenannte Darmpolypen. Die Methode ist aufgrund des Aufwandes für den Patienten und der hohen Kosten jedoch nicht für den Einsatz in Screening-Programmen geeignet. Für die Untersuchung größerer Personenkreise wird daher ein nicht-invasiver Screening-Test benötigt, der diejenigen Personen identifiziert, die sich aufgrund eines erhöhten Erkrankungsrisikos frühzeitig einer Darmspiegelung unterziehen sollten.
Derzeit wird das nicht-invasive Screening überwiegend mit Hilfe des FOBT-Verfahrens (Fecal Occult Blood Test) auf Basis von Stuhlproben durchgeführt. Aufgrund des umständlichen Testverfahrens ist die Befolgungsrate jedoch relativ niedrig. Ein bequemerer, patientenfreundlicher Screening-Test könnte möglicherweise die Anzahl der Personen, die regelmäßig getestet werden, erhöhen. Wäre dieser positiv, würde eine Darmspiegelung zur definitiven Diagnose folgen. Dies könnte die Chancen auf eine frühere Diagnose der Krankheit steigern und damit die Sterblichkeit bei Darmkrebs senken.
Die DNA-Methylierungs-Technologie von Epigenomics kann geringste Mengen methylierter DNA im Blutplasma oder anderen Körperflüssigkeiten nachweisen. Das Septin 9-Gen enthält die genetische Information für ein Protein, welches an der Zellteilung funktional beteiligt ist und im Verdacht steht bei der Entstehung von Tumoren beteiligt zu sein. In zahlreichen klinischen Fall-Kontroll-Studien mit Blutplasmaproben von etwa 3.500 Darmkrebspatienten, gesunden Kontrollgruppen und Kontrollpatienten mit anderen Darmerkrankungen konnte Epigenomics zeigen, dass methylierte DNA des Septin 9-Gens, die von Tumoren in den Blutstrom abgegeben wird, als Biomarker für den sensitiven und spezifischen Nachweis von Darmkrebs dienen kann. Als erster strategischer Partner lizenzierte Abbott Molecular, Inc. die weltweiten, nicht-exklusiven Rechte an Epigenomics patentgeschütztem Biomarker Septin 9 für Darmkrebs. Weiterhin erwarb Quest Diagnostics Inc., der führende Anbieter für diagnostische Tests, Informationen und Services, die Lizenz für die Vermarktung eines Labor-entwickelten Tests (LDT) für Septin 9 in den USA.
Über DNA-Methylierung
DNA-Methylierung ist ein natürlicher und genau kontrollierter biologischer Prozess, der der Steuerung von Genen und der Stabilität des menschlichen Genoms dient. Im Zuge der DNA-Methylierung wird die Base Cytosin, einer der vier Bausteine unserer DNA, durch das Hinzufügen einer Methylgruppe chemisch verändert. DNA-Methylierung in den Steuerelementen von Genen (z.B. Gen-Promotoren) steuert die Genaktivität. Jeder Zelltyp hat seinen einzigartigen DNA-Methylierungs-"Fingerabdruck", der sich im Rahmen normaler biologischer Prozesse aber auch bei einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere Krebs, verändert. DNA-Methylierung ist daher aus unserer Sicht eine wertvolle Quelle für hoch spezifische Biomarker für die organspezifische Diagnose und Klassifikation von Krankheiten sowie die Vorhersage von Therapieerfolgen.
In der ersten der beiden Fall-Kontroll-Studien mit 269 Probanden wurden Blutproben von 97 Patienten mit Darmkrebs und 172 Probanden ohne Darmkrebsbefund untersucht. Die Befunde wurden durch Darmspiegelungen bestätigt. Durch das neue Testverfahren konnte bei 72 der 97 Krebspatienten Darmkrebs nachgewiesen werden (74% Sensitivität) und nur bei 14 von 172 Probanden wurde fälschlicherweise ein möglicher Krebs angezeigt (Falsch-Positiv-Rate von 8% oder 92% Spezifität). Eine zweite Fall-Kontroll-Studie mit Blutplasma-Proben einer unabhängigen Gruppe von 249 Probanden bestätigte die in der ersten Studie beobachtete Leistungsfähigkeit des Testverfahrens. In dieser Studie wies der verbesserte Test Darmkrebs bei 63 von 91 Darmkrebspatienten aller Stadien korrekt nach (69% Sensitivität) und fälschlicherweise nur bei 17 der insgesamt 158 Probanden ohne Krebsbefund (89% Spezifität). Das neue, in beiden Studien verwendete Testverfahren zeigte statistisch die gleiche Leistung wie das Forschungs-Testverfahren, das in einer 2006 durchgeführten Studie mit über 300 Probanden verwendet wurde und dabei eine Sensitivität von 72% bei einer Spezifität von 90% aufwies.
Die detaillierten Ergebnisse beider Studien werden von Dr. Cathy Lofton-Day, VP Molecular Biology bei Epigenomics Inc., auf dem bevorstehenden Biomarker World Congress 2008 vom 19. bis 21. Mai 2008 in Philadelphia, USA, und auf der bevorstehenden AACR-Konferenz "Cancer Epigenetics" vom 28. bis 31. Mai 2008 in Boston, USA vorgestellt.
Das verbesserte Testverfahren stellt einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung und Vermarktung von Tests auf der Basis des DNA-Methylierungs-Biomarkers Septin 9 dar, da es als Referenzverfahren bei der Entwicklung von diagnostischen Produkten für Darmkrebs auf Basis von Septin 9 dienen kann. Zu den technischen Verbesserungen des in beiden Studien verwendeten Testverfahrens gehörten unter anderem ein vereinfachtes und deutlich beschleunigtes Aufbereitungsverfahren für die Patientenproben. Die Anzahl der Proben, die von einem Laboranten gleichzeitig verarbeitet werden kann, konnte entsprechend verdoppelt werden. Vor allem konnten die Gesamtkostendes Tests um 65% reduziert werden und die Aufreinigung der DNA aus den Patientenproben und die Durchführung des eigentlichen Tests sind nun mit weit verbreiteten Lösungen für die Laborautomatisierung kompatibel. Epigenomics entwickelte zudem ein verbessertes und robustes Auswertungsverfahren für die Interpretation des gemessenen Methylierungszustands des Septin 9-Gens als Biomarker für Darmkrebs. Diese Verbesserungen qualifizieren Epigenomics Testverfahren für eine mögliche Anwendung in der bevölkerungsweiten Krebsvorsorge.
"Wir haben unser Septin 9-Testverfahren deutlich verbessert. Es ist nun wesentlich kostengünstiger und darüber hinaus kompatibel mit den in Routinelabors gängigen Automatisierungslösungen. Wir haben wiederholt gezeigt, dass Septin 9 ein ausgezeichneter Biomarker mit hohen Sensitivitäts- und Spezifitätswerten für den Nachweis von Darmkrebs in Blutplasma ist und dass unsere Ergebnisse in mehreren unabhängigen Studien ein hohes Maß an Konstanz aufweisen. Dies zeigt deutlich, die Stabilität unserer DNA-Methylierungs-Technologie und unsers Biomarkers Septin 9, der seine Leistungsfähigkeit in nunmehr über 3.500 Patientenproben unter Beweis gestellt hat," kommentierte Geert Nygaard, Vorstandsvorsitzender der Epigenomics AG.
Im nächsten Schritt des Programms zur Entwicklung eines blutbasierten Früherkennungstests für Darmkrebs beabsichtigt das Unternehmen, zu zeigen, dass die Leistungsfähigkeit des Septin 9-Biomarkers den Anforderungen der jüngsten US-Richtlinien für die Darmkrebsvorsorge genügt und sich wirtschaftlich vorteilhaft in einem anerkannten gesundheitsökonomischen Modell darstellt. Hierzu plant das Epigenomics die PRESEPT-Studie, eine internationale, multizentrische Studie zur Bestimmung der klinischen Leistungsfähigkeit und des gesundheitsökonomischen Vorteils von Septin 9 in einer nach den US-Richtlinien für die Darmkrebsvorsorge definierten Zielgruppe. Diese Studie soll im zweiten Quartal 2008 beginnen. Teilnehmen werden bis zu 7.500 Probanden mit durchschnittlichem und erhöhtem Erkrankungsrisiko, die nach den gemeinschaftlichen Richtlinien mehrerer US-Krebsgesellschaften zur Vorsorgezielgruppe gehören und sich einer Darmspiegelung zur Darmkrebsfrüherkennung unterziehen.
Über Darmkrebs-Früherkennung und Epigenomics Biomarker
Darmkrebs ist die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90% bei einer Diagnose in einem frühen Stadium, käme der Früherkennung von Darmkrebs durch Bluttests eine hohe Bedeutung zu. Diese Art von Test richtet sich an fast 300 Millionen Menschen in Europa, den USA und Japan, d.h. an einen Markt, dessen Gesamtwert Epigenomics Auffassung nach mehr als USD 3 Milliarden beträgt. Als Referenzverfahren für die Darmkrebsfrüherkennung wird derzeit die Darmspiegelung (Koloskopie) eingesetzt - ein invasiver Test, bei dem der Arzt die Innenwände des Darms visuell inspiziert. Dieses Verfahren zeigt hervorragende Ergebnisse hinsichtlich Spezifität und Sensitivität und erkennt neben dem Krebs auch dessen Vorstufen, sogenannte Darmpolypen. Die Methode ist aufgrund des Aufwandes für den Patienten und der hohen Kosten jedoch nicht für den Einsatz in Screening-Programmen geeignet. Für die Untersuchung größerer Personenkreise wird daher ein nicht-invasiver Screening-Test benötigt, der diejenigen Personen identifiziert, die sich aufgrund eines erhöhten Erkrankungsrisikos frühzeitig einer Darmspiegelung unterziehen sollten.
Derzeit wird das nicht-invasive Screening überwiegend mit Hilfe des FOBT-Verfahrens (Fecal Occult Blood Test) auf Basis von Stuhlproben durchgeführt. Aufgrund des umständlichen Testverfahrens ist die Befolgungsrate jedoch relativ niedrig. Ein bequemerer, patientenfreundlicher Screening-Test könnte möglicherweise die Anzahl der Personen, die regelmäßig getestet werden, erhöhen. Wäre dieser positiv, würde eine Darmspiegelung zur definitiven Diagnose folgen. Dies könnte die Chancen auf eine frühere Diagnose der Krankheit steigern und damit die Sterblichkeit bei Darmkrebs senken.
Die DNA-Methylierungs-Technologie von Epigenomics kann geringste Mengen methylierter DNA im Blutplasma oder anderen Körperflüssigkeiten nachweisen. Das Septin 9-Gen enthält die genetische Information für ein Protein, welches an der Zellteilung funktional beteiligt ist und im Verdacht steht bei der Entstehung von Tumoren beteiligt zu sein. In zahlreichen klinischen Fall-Kontroll-Studien mit Blutplasmaproben von etwa 3.500 Darmkrebspatienten, gesunden Kontrollgruppen und Kontrollpatienten mit anderen Darmerkrankungen konnte Epigenomics zeigen, dass methylierte DNA des Septin 9-Gens, die von Tumoren in den Blutstrom abgegeben wird, als Biomarker für den sensitiven und spezifischen Nachweis von Darmkrebs dienen kann. Als erster strategischer Partner lizenzierte Abbott Molecular, Inc. die weltweiten, nicht-exklusiven Rechte an Epigenomics patentgeschütztem Biomarker Septin 9 für Darmkrebs. Weiterhin erwarb Quest Diagnostics Inc., der führende Anbieter für diagnostische Tests, Informationen und Services, die Lizenz für die Vermarktung eines Labor-entwickelten Tests (LDT) für Septin 9 in den USA.
Über DNA-Methylierung
DNA-Methylierung ist ein natürlicher und genau kontrollierter biologischer Prozess, der der Steuerung von Genen und der Stabilität des menschlichen Genoms dient. Im Zuge der DNA-Methylierung wird die Base Cytosin, einer der vier Bausteine unserer DNA, durch das Hinzufügen einer Methylgruppe chemisch verändert. DNA-Methylierung in den Steuerelementen von Genen (z.B. Gen-Promotoren) steuert die Genaktivität. Jeder Zelltyp hat seinen einzigartigen DNA-Methylierungs-"Fingerabdruck", der sich im Rahmen normaler biologischer Prozesse aber auch bei einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere Krebs, verändert. DNA-Methylierung ist daher aus unserer Sicht eine wertvolle Quelle für hoch spezifische Biomarker für die organspezifische Diagnose und Klassifikation von Krankheiten sowie die Vorhersage von Therapieerfolgen.
