Mittwoch, 20. Juni 2018


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Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) - Schnelle Zuweisung an ein PH-Zentrum vergrößert Heilungschancen

Gießen, (lifePR) - Abschließende Differenzialdiagnostik und Therapieeinstellung sollten in spezialisierten Zentren erfolgen / Bei anhaltender Dyspnoe nach Lungenembolie an eine CTEPH denken / Pulmonale Endarteriektomie ist Standardtherapie bei CTEPH / Patienten mit inoperabler sowie postoperativ persistierender oder rezidivierender CTEPH steht mit Riociguat (Adempas®) erstmals eine medikamentöse Option zur Verfügung

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine fortschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung, bei der Druck und Widerstand in der pulmonalen Strombahn erhöht sind. (1) Zu den fünf PH-Formen gehören die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), die häufig einen schweren Verlauf nehmen. "Die CTEPH entsteht meist als Folge von rezidivierenden Lungenembolien", berichtet Professor Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen/Bad Nauheim. (2) "Ärzte sollten daher bei anhaltender Dyspnoe nach Lungenembolie an eine CTEPH denken und Patienten zur ultimativen, differentialdiagnostischen Klärung an ein PH-Zentrum überweisen." Unbehandelt beträgt die Lebenserwartung sowohl bei CTEPH als auch bei PAH nur wenige Jahre. (3)

Eineinhalb Jahre bis zur Diagnose

Die pulmonale Endarteriektomie (PEA) ist bei CTEPH eine potenziell kurative Therapie. Darüber hinaus steht Patienten, die nicht operiert werden können oder bei denen die CTEPH postoperativ persistiert oder rezidiviert, mit Riociguat (Adempas®) seit Ende März 2014 erstmals eine medikamentöse Therapie zur Verfügung. Bei der PAH erweitert Riociguat die schon bestehenden medikamentösen Optionen. Umso wichtiger ist es, dass Patienten schnellstmöglich diagnostiziert werden und die richtige Behandlung erhalten.

Eine aktuelle Studie mit CTEPH-Patienten in Deutschland zeigt jedoch, dass vom Beginn der Beschwerden bis zur Diagnose durchschnittlich 18 Monate verstreichen. (4) "Ein wesentlicher Grund dafür ist die unspezifische Symptomatik der PH", sagt Ghofrani. Am häufigsten treten Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und Abgeschlagenheit, Thoraxschmerzen, Ödeme, Synkopen sowie eine Zunahme des Bauchumfangs auf. (5) Leider kommt es immer wieder vor, dass PH-Patienten nicht als solche erkannt werden und nach einer inkompletten Differenzialdiagnostik eine nicht zielgerichtete Therapie begonnen wird. "Für die Betroffenen kann dies gefährlich sein", betont Ghofrani. Die differenzialdiagnostische Abklärung und die anschließende Therapieeinstellung sollten daher hochspezialisierten PH-Zentren vorbehalten sein.

Hohe Anforderungen an PH-Zentren

Die europäischen Leitlinien (6) und die Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz (7) stellen hohe Anforderungen an ein PH-Zentrum. "Die Einrichtung muss über ein multi-professionelles Team mit direkter Verbindung zu Spezialisten aus der Lungenchirurgie verfügen", erläutert Ghofrani. Neben dieser Kompetenz ist die Erfahrung bei der Durchführung von Vasoreaktivitätstestungen im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung ausschlaggebend und das Zentrum sollte an klinischen Phase-II/III-Studien auf dem Gebiet der PH teilnehmen. (8)

Vor Behandlung erfolgt Diagnose

Zur differenzialdiagnostischen Abklärung folgen PH-Experten einem Algorithmus der deutschen und europäischen Gesellschaften für Kardiologie und Pneumologie. (9) Er sieht bei Verdacht auf PH eine weiterführende Diagnostik mit EKG, Röntgen, transthorakaler Echokardiografie, Lungenfunktion und hochauflösender CT vor. Die pulmonalen Druckverhältnisse werden über eine Rechtsherzkatheteruntersuchung gemessen. Bei einem mittleren pulmonalarteriellen Druck ≥ 25 mmHg in Ruhe liegt per Definition eine PH vor. Nach Ausschluss von Linksherz- und Lungenerkrankungen als Ursache einer PH kann eine CTEPH mittels einer Ventilations-Perfusions-(V/Q)-Szintigrafie diagnostiziert werden. (10)

Pulmonale Endarteriektomie als Therapiestandard

"Für Patienten mit CTEPH ist die Pulmonale Endarteriektomie (PEA) die Standardtherapie", sagt Professor Dr. Eckhard Mayer, Bad Nauheim. "Operationsindikationen sind neben der Symptomatik und der verminderten Lebensqualität eine gesicherte CTEPH sowie ein NYHA-Stadium von II bis IV." Die Operabilität ist von einem interdisziplinären Team einschließlich eines PEA-Chirurgen zu beurteilen. Eine wesentliche Rolle spielen dabei die Befunde der Pulmonalisangiografie und zusätzlich des MRT oder des HR-Spiral-CT. Als Risikofaktoren gelten eine Mikrovaskulopathie, ein pulmonal vaskulärer Widerstand > 1.200 dyn*sec*cm-5, distale Obstruktionen, ein ventrikuloatrialer Shunt und eine Splenektomie.

"Der Eingriff wird unter extrakorporaler Zirkulation durchgeführt und dient dazu, obliterierendes Material in den Ästen der Pulmonalarterie auszuräumen", so Mayer. Bislang wurden Mayer zufolge weltweit etwa 8.000 PEA vorgenommen. 25 Zentren führen mehr als zehn PEA pro Jahr durch und nur vier Zentren mehr als 100. In diesen spezialisierten Einrichtungen liegt die Letalität unter 5 %, die Langzeitergebnisse sind gut. (11) So zeigen Registerdaten, dass bei operierten CTEPH-Patienten der pulmonal-vaskuläre Widerstand von 698 auf 235 dyn*sec*cm-5 sank (95 % KI 640-874 bzw. 211-255, n = 70) und die Sechs-Minuten-Gehstrecke von 362 auf 459 m stieg (95 % KI 340-399 bzw. 440-473, n = 168). (11) "Die meisten Patienten in diesem Register verbesserten sich in der NYHA-Funktionsklasse von III oder IV auf I oder II", unterstreicht Mayer. (11) In einem weiteren Register waren nach drei Jahren 89,3 % der operierten (n = 404) und 70,5 % der nichtoperierten Patienten (n = 275) noch am Leben. (12)

Allerdings kommt die PEA für bis zu 40 % der CTEPH-Patienten nicht in Frage (13) und bis zu 35 % der operierten Patienten müssen damit rechnen, dass die CTEPH bei ihnen persistiert oder erneut auftritt. (14) Ihnen konnte man lange Zeit nur experimentelle beziehungsweise hochinvasive Verfahren - v.a. eine Lungentransplantation - sowie Off-label- oder Supportivtherapien anbieten. Seit März 2014 ist nun mit Adempas® (Wirkstoff Riociguat) erstmals ein Medikament für die Behandlung erwachsener Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III mit inoperabler CTEPH sowie postoperativ persistierender oder rezidivierender CTEPH zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit zugelassen. (15)

Riociguat: dualer Wirkmechanismus gegen PH

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Es erhöht die Sensitivität der sGC für den endogenen Vasodilatator Stickstoffmonoxid (NO), zudem stimuliert es die sGC über eine zweite Bindungsstelle auch unabhängig von NO. Beide Mechanismen sorgen dafür, dass vermehrt cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) produziert wird. Das Signalmolekül cGMP wiederum vermindert über eine Vielzahl nachgeschalteter Mechanismen den Gefäßtonus und besitzt antiproliferative, antifibrotische und antientzündliche Effekte.

Für die Indikation CTEPH wurde Riociguat in der CHEST-1-Studie geprüft. (14) Eingeschlossen waren 261 Patienten mit CTEPH, die für eine pulmonale Endarteriektomie nicht in Frage kamen oder deren Lungenhochdruck nach chirurgischer Behandlung persistierte oder rezidivierte. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Riociguat bis zu 2,5 mg dreimal täglich oder Placebo, die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten konnten unter Riociguat ihre 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber der Placebo-Therapie signifikant um 46 m steigern (95 % KI 25-67, p < 0,001). Darüber hinaus zeigte Riociguat auch bei einigen sekundären Endpunkten - darunter die WHO-Funktionsklasse, der kardiale Belastungsmarker NT-pro-BNP und der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) - eine signifikante Verbesserung.

Häufigste schwere unerwünschte Ereignisse unter Riociguat bzw. Placebo waren in dieser Studie Rechtsherzversagen (jeweils 3 %), Synkopen (2 % bzw. 3 %) und Hämoptysen (2 % unter Riociguat). Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 3 % bzw. 2 % der Patienten beobachtet.

Die Zweijahresdaten der offenen Verlängerung CHEST-2 (15) bestätigen die positiven Ergebnisse der Hauptstudie. CTEPH-Patienten erreichten unter der Behandlung mit Riociguat eine anhaltende Verbesserung ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit und konnten die 6-Minuten-Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert in der CHEST-1-Studie um 50 m erhöhen. Zusätzlich verbesserte oder stabilisierte sich die WHO- Funktionsklasse bei 97 % der CTEPH-Patienten (39 % verbesserten ihre Funktionsklasse, bei 58 % stabilisierte sie sich). Die Überlebensrate der Patienten betrug nach zwei Jahren Behandlung mit Riociguat 93 %.

Adempas® (Riociguat) ist für eine weitere Form der PH zugelassen: die PAH. In dieser Indikation kann der sGC-Stimulator bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III als Monotherapie oder in Kombination mit Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit eingesetzt werden. (16) Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie PATENT-1. (17)(**) Darin verbesserte Riociguat die Sechs-Minuten-Gehstrecke sowohl bei nicht vorbehandelten Patienten als auch bei jenen, die zuvor schon ERA und Prostanoide erhalten hatten, signifikant.

Engmaschige Nachsorge ist notwendig

Nach einer PEA oder der medikamentösen Einstellung sollten Patienten in enger Abstimmung mit einem spezialisierten Zentrum weiter betreut werden. "Die Nachsorge kann ähnlich wie bei Tumorzentren durch die Zusammenarbeit von koordinierenden und kooperierenden Einrichtungen erbracht werden", erläutert Ghofrani. Verlaufsuntersuchungen seien alle drei bis sechs Monate entweder am PH-Zentrum oder nach festgelegten Standards in einer kooperierenden Einrichtung durchzuführen. "Ziel ist es, das Erreichen der Therapieziele kontinuierlich zu überprüfen, beziehungsweise Frühzeichen einer Verschlechterung rechtzeitig zu erkennen", sagt Ghofrani.

Zukunftsgerichtete Aussagen

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Anmerkungen:
(*) Lungenhochdruck begegnen - Einblicke in ein Center of Excellence, eine Veranstaltung der Bayer Vital GmbH.
(**) Die Wirksamkeit wurde in einer PAH-Population einschließlich Ätiologien einer idiopathischen oder hereditären PAH bzw. einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH nachgewiesen.

Literatur:
(1) Erdmann E Klinische Kardiologie 2001; 8. Auflage
(2) Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141(3): 702-10
(3) Kunieda T et al. Intern Med 1999; 38: 543-546
(4) Held M et al. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1647-1652
(5) Grünig E et al. Dtsch Med Wochenschrift 2010; 135: 67-77
(6) Hoeper MM et al. Der Kardiologe 2010; 4(3): 189-207
(7) Wilkens H et al. DMW 2010; 135: 125-130
(8) Ghofrani HA et al. DMW 2010; 135: 87-101
(9) Opitz C et al. Dtsch Med Wochenschrift 2010; 135: 78-86
(10) Galie N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537
(11) Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Mar; 141(3): 702-10 doi: 10.1016/j.jtcvs.2010.11.024.
(12) Simonneau G et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A5365
(13) Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011; 124: 1973-81
(14) Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013; 369: 319-29
(15) Simonneau G et al. European Respiratory Society International Congress 2014, P1802
(16) Fachinformation Adempas®, März 2014
(17) Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013; 369: 330-40
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