Wyeth und Elan geben aktuelle Ergebnisse der klinischen Phase-2-Studie zu Bapineuzumab bekannt

Neue Daten von der International Conference on Alzheimer’s Disease (ICAD)

(lifePR) ( Münster / Chicago, )
In einer 18-monatigen Phase-2-Studie zeigte der monoklonale Antikörper Bapineuzumab (AAB-001) ein akzeptables Sicherheitsprofil und klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz. Post-hoc-Analysen ergaben statistische Signifikanz und klinisch bedeutsame Vorteile bei einer Subgruppe von Patienten, die das Allel für Apolipoprotein-E4 nicht tragen. Diese Ergebnisse präsentierten die forschenden Arzneimittelunternehmen Wyeth und Elan Corporation anlässlich der International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) in Chicago (Illinois, USA).

"Die Ergebnisse dieser Phase-2-Studie sind ein wichtiger Meilenstein für die stetigen Bemühungen von Wyeth und Elan, neue Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer-Patienten zu entwickeln", so Privat-Dozent Dr. Peter-Andreas Löschmann, Medizinischer Direktor von Wyeth Pharma in Deutschland, "Die Studie unterliegt zwar Einschränkungen in Bezug auf Größe, Design und Zielen. Wenn sich jedoch die Ergebnisse der Post-hoc-Analysen in dem weltweiten Phase-3-Studienprogramm reproduzieren lassen, unterstützen sie die ß-Amyloid-Hypothese als Ursache für Alzheimer-Demenz und können das therapeutische Vorgehen bei dieser Erkrankung ändern." Bapineuzumab ist der erste humane, monoklonale Antikörper, der zurzeit als potenzielle Behandlungsmöglichkeit für Alzheimer-Demenz untersucht wird.

Randomisierte Phase-2-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bapineuzumab Die randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Dosisfindungsstudie (Phase-2) prüfte die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Wirksamkeit von Bapineuzumab bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz. Dazu wurden 234 Patienten im Verhältnis 7:8 randomisiert, und erhielten entweder Placebo (n = 110) oder Bapineuzumab in einer der folgenden vier Dosierungen: 0,15 mg/kg (n = 31), 0,5 mg/kg (n = 33), 1,0 mg/kg (n = 30) oder 2,0 mg/kg (n = 30). Die Studienmedikation wurde als i.v. Infusion alle 13 Wochen verabreicht. Im Verlauf der 18-monatigen Studie war die Applikation von bis zu sechs Dosen geplant. Die Daten von 229 Patienten gingen in eine modifizierte Intent-to-Treat (MITT)-Analyse ein.

Die vorher festgelegten primären Endpunkte waren die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei der kognitiven Subskala der Alzheimer-Demenz Assessment Scale (ADAS-cog) und der Disability Assessment Scale for Dementia (DAD) in den Dosierungs-Gruppen mit 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg und 2,0 mg/kg im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Weitere Endpunkte waren die Veränderungen der Tau-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis, der Neuropsychologischen Testbatterie (NTB), der Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SOB), des Mini-Mental-Status-Tests (MMST) sowie der Gehirnvolumina, gemessen mittels Magnetresonanz-Tomografie (MRT). Die Wirksamkeit wurde über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt.

Trends zugunsten von Bapineuzumab Bezüglich der vorher festgelegten primären Endpunkte ADAS-cog und DAD auf Basis der gesamten Studienpopulation wurde keine statistische Signifikanz erreicht.

In die MITT-Analyse gingen die Daten von Patienten ein, die mindestens eine Infusion erhielten und mindestens einmal bezüglich der Wirksamkeit beurteilt wurden. Bei dieser Auswertung wurde eine Nichtlinearität der Daten im zeitlichen Verlauf vorausgesetzt und der Trägerstatus für das Apolipoprotein E4 (ApoE4)-Allel sowie der MMST und weiterer Test-Scores zu Studienbeginn berücksichtigt.

Die Bewertung der klinischen Relevanz der Ergebnisse bei Patienten, die während der gesamten 18 Monate behandelt wurden, erfolgte in einer weiteren Analyse. Diese vollständig behandelten Patienten erhielten sechs Infusionen und wurden in Woche 78 bezüglich der Wirksamkeit beurteilt. Unter diesen Voraussetzungen waren in der gesamten MITT-Population Trends zugunsten der mit Bapineuzumab behandelten Patienten bei den Endpunkten ADAS-cog und NTB zu beobachten. Weitere Auswertungen bei den vollständig behandelten Patienten untermauerten diese Trends.

Wirksamkeit abhängig vom ApoE4-Trägerstatus Die Studie zeigte Unterschiede bezüglich der Rate vasogener Ödeme in Abhängigkeit vom Vorhandensein des ApoE4-Allels. Deshalb wurde das gesamte Patientenkollektiv in Bezug auf den ApoE4-Trägerstatus analysiert. Bisher veröffentlichte Untersuchungen weisen darauf hin, dass 40 bis 70 Prozent der Alzheimerpatienten nicht Träger dieses Allels sind.

Bei Nichtträgern des ApoE4-Allels ließen sich zugunsten der mit Bapineuzumab behandelten Patienten sowohl in Bezug auf kognitive als auch funktionelle Endpunkte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Ausgangswerten und den Werten in Woche 78 feststellen: Die Unterschiede betrugen 5,0 bei der ADAS-cog (p = 0,025), 0,35 bei der NTB (p = 0,006) und 1,5 bei CDR-SB (p = 0,040). Eine positive Veränderung von 6,9 wurde für den DAD beobachtet (p > 0,10). Die Auswertung der Nichtträger unter den vollständig behandelten Patienten ergab eine Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen.

Darüber hinaus zeigten MRT-Untersuchungen bei den mit Bapineuzumab behandelten Patienten ohne ApoE4-Allel im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 71 Wochen einen signifikant geringeren Verlust an Gehirnvolumen, erfasst anhand des Brain Boundary Shift Integral (BBSI), wobei ein Unterschied von 10,7 cm3 ermittelt wurde (p = 0,004). Keine statistische Signifikanz hatten hingegen leichtere Vergrößerungen des Ventrikelvolumens, die bei mit Bapineuzumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten beobachtet wurden. Das Voranschreiten der Alzheimer-Erkrankung geht generell mit dem Rückgang des Gehirnvolumens und einem Anstieg des Ventrikel-volumens einher.

Bei den Trägern des ApoE4-Allels wurden weder in kognitiven noch funktionellen Wirksamkeitsendpunkten statistisch signifikante Unterschiede beobachtet. Die Auswertung der ApoE4-Träger-Population unter den vollständig behandelten Patienten ergab günstige Veränderungen kognitiver und funktioneller Parameter. Die laufenden Phase-3-Studien bei ApoE4-Trägern werden zur Klärung dieser Ergebnisse beitragen.

MRT-Untersuchungen bei den Trägern des ApoE4-Allels ergaben keine signifikanten Veränderungen des Gehirnvolumens bei den Patienten der Bapineuzumab-Gruppen und der Placebo-Gruppe. Hingegen wurde eine signifikante Zunahme des Ventrikelvolumens von durchschnittlich 2,5 cm3 bei den mit Bapineuzumab behandelten Patienten beobachtet (p = 0,037). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist noch unklar und wird weiter untersucht.

"Der klinisch signifikante Nutzen von Bapineuzumab, der bei Nicht-Trägern des ApoE4-Allels beobachtet wurde, ist ermutigend", so Dr. Dale Schenk, Vizepräsident und Leiter der wissenschaftlichen Abteilung von Elan. "Diese Ergebnisse stimmen hinsichtlich vieler Endpunkte mit dem überein, was wir mit der Beta-Amyloid-Immuntherapie in tierexperimentellen Studien bis hin zu klinischen Untersuchungen am Menschen beobachtet haben."

"Durch das Phase-3-Programm werden wir weitere und tiefer gehende Erkenntnisse gewinnen, da wir Bapineuzumab in einer größeren Patientenpopulation untersuchen und die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von ApoE4-Trägern und Nichtträgern separat bewerten können," ergänzt Löschmann.

Akzeptables Sicherheitsprofil Unerwünschte Ereignisse wurden bei 95 Prozent der mit Bapineuzumab behandelten Patienten und 90 Prozent der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet. Sie waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und traten vorübergehend auf. Mit Ausnahme des vasogenen Ödems schienen die Nebenwirkungen nicht dosisabhängig zu sein.

Unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als fünf Prozent der mit Bapineuzumab behandelten Patienten und zweimal häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Rückenschmerzen, Angstzustände, Erbrechen, vasogene Ödeme, Hypertonie, Gewichtsverlust, wahnhafte Störungen, Hautverletzungen, Gangstörungen und Muskelkrämpfe. Zu den weiteren relevanten unerwünschten Ereignissen, die bei weniger als 5 Prozent der mit Bapineuzumab behandelten Patienten auftraten, zählen Katarakt, tiefe Venenthrombose, Synkope, Krampfanfälle und Lungenembolie. In den Bapineuzumab-Gruppen verstarben drei Patienten. Allerdings wurde von den Untersuchern kein Zusammenhang mit der Behandlung gesehen. In der Placebo-Gruppe gab es keine Todesfälle.

Es wurden zwölf Fälle von vasogenen Ödemen beobachtet, die alle bei den mit Bapineuzumab behandelten Patienten auftraten. Sämtliche Ödeme bildeten sich wieder zurück. In zehn Fällen waren die Patienten Träger des ApoE4-Allels und in zwei weiteren Fällen waren Nichtträger betroffen. Acht der 12 Fälle von vasogenen Ödemen wurden in der Gruppe mit der höchsten Dosis beobachtet, darunter die beiden Fälle bei den Nicht-Trägern des ApoE4-Allels. Bei sechs der zwölf Betroffenen waren die Ödeme nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und wurden bei routinemäßigen MRT-Untersuchungen entdeckt. Ein Patient wurde mit Steroiden behandelt. Bei sechs der zwölf Patienten erfolgte eine erneute Behandlung mit Bapineuzumab, die vasogenen Ödeme traten nicht wieder auf.

Ergebnisse unterstützen Phase-3-Studienprogramm Die Daten der Phase-2-Studie bestätigen das Design der derzeit laufenden Phase-3-Studien im Hinblick auf ApoE4-Träger- und Nichtträger-Populationen und die gewählten Dosisgruppen. Die Unternehmen Wyeth und Elan planen die Weiterführung aller vier Phase-3-Studien. In diesen Studien werden die Träger des ApoE4-Allels mit einer niedrigeren Bapineuzumab-Dosis behandelt, um das Risiko eines vasogenen Ödems zu verringern. Die Unternehmen erwarten in den kommenden Monaten Stellungnahmen der Zulassungsbehörden, um die Parameter für das Phase-3-Programm endgültig festzulegen und bezüglich der Bedingungen für eine Registrierung Übereinkünfte zu erzielen.

Weitere Einzelheiten zu den Studien sind auch unter www.clinicaltrials.gov erhältlich.

Zum Unternehmen Elan

Elan Corporation, plc ist ein auf Neurowissenschaften spezialisiertes Biotechnologie-Unternehmen. Mit Hilfe wissenschaftlicher Innovationen entwickelt Elan Lösungen zur Behebung von weltweit ungelösten bedeutsamen medizinischen Problemstellungen. Elan ist an den Börsen in New York, London und Dublin notiert.

Weitere Informationen über das Unternehmen sind im Internet unter www.elan.com abrufbar.
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